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世界第一例染色体异常核型的临床遗传学分析

来源:wdwcms.com 时间:2019-11-07 编辑:心理

染色体作为基因的载体,其断裂、缺失和重组是导致婴幼儿畸形、智力低下、成人不育和习惯性流产的重要遗传因素。根据患者的临床症状和细胞遗传学核型分析,可为产前、产后护理和产前诊断提供明确可靠的依据。本文报道的9例染色体异常被中南大学湘雅医学院医学遗传学国家重点实验室鉴定为世界首例。丰富了医学遗传学的临床资料,对我国医学遗传学的研究起到了积极的作用。报告如下。

1对象和方法

1.1研究对象

对2003年1月至2014年7月来我院进行优生、妇产科、儿科或遗传咨询的6442例患者进行细胞遗传学检查。对不孕、不明原因流产、婴幼儿生长发育异常、智力低下的患者进行外周血染色体检查。产前筛查高危孕妇、35岁以上、有过染色体异常的儿童、产前超声异常者,其中一对夫妇是染色体异常携带者,有遗传性疾病家族史,医生认为有必要产生产前诊断的其他条件是羊水细胞的产前诊断。

1.2方法

1.2.1将人外周血接种于5ml淋巴细胞培养基(佳惠基因有限公司)中,37℃培养68-72h,分析常规染色体G显带(必要时C显带和N显带)。

1.2.2在无菌条件下接种羊水(在16-246w B超声探头下穿刺),在37°C下培养5天后观察,根据细胞生长情况改变液体或添加液体,定期收获细胞,产生片剂和核型分析。在每种情况下,至少计数了20个中期分裂相,并分析了5个核型,并进行了嵌合体加倍计数分析。核型是根据《国际人类遗传学命名法》(ISCN 2009)命名的。

2结果与分析

在6442例患者中共检测到413个染色体异常,异常发生率为6.41%。其中,中南大学湘雅医学院中国医学遗传学研究中心国家重点实验室鉴定了9例罕见的染色体异常病例,为世界首例。在9例经临床诊断的病例中,有3例发育异常和智力低下,不育1例,自然流产和停止胚胎2例,有染色体疾病的儿童1例,并且孕妇进行产前筛查的风险较高妇女。 2例。 9个首发异常核型中有7个来自外周血染色体,包括4个平衡易位,3个染色体的1个复杂易位,1个插入易位,父母亲家庭的1个部分单体和2个其他病例。羊水细胞的核型包括1例易位和1例部分单体易位。

3.1染色体易位与生育异常

生育异常包括不孕,反复流产,胚胎不育,出生畸形,后代智力低下等。相互易位是人类染色体结构重组的最常见类型。人口中发生的概率为1/673-1/1000。因为遗传物质没有丢失,所以没有异常的表型和智力发育,但对生育力有很大影响。根据数据分析,3.5%的反复流产是由于平衡或罗伯逊易位引起的。在染色体的平衡易位中没有遗传物质的损失。患者没有异常的临床表型。但是,在生殖细胞的减数分裂过程中,易位染色体与正常的同源染色体配对并交换,理论上形成18种配子。只有与正常配子结合的概率为18的配子才是正常受精卵,而1/18是平衡易位的载体。大多数具有异常合子的胚胎在怀孕初期会自然流产或死胎。与正常染色体配子结合的不平衡配子导致胎儿的不平衡转运,胎儿存活的可能性为2%至10%,并伴有严重畸形,智力低下等。所得胚胎的存活时间取决于不平衡片段的大小及其所含基因的性质。通常,不平衡基因片段越小,它包含的基因越少,胎儿存活的可能性就越大,但异常婴儿的可能性就越大。不平衡片段越大,携带的遗传基因越多,合子形成后终止的可能性就越大。案例1和案例7都是自然流产平衡易位的载体。案例6是13号染色体和18号染色体的平衡易位。一个21三体综合征和无法解释的流产的孩子出生了一次。可以推断,平衡易位的携带者容易引起染色体不稳定并引起染色体畸变,从而产生21三体性患者。婴儿和无法解释的流产。病例3的母亲在5号和18号染色体上是平衡易位的携带者。孩子继承了父母易位的衍生染色体,形成了5号染色体短臂的部分缺失,导致发育不全,智力低下,四肢无力。无法正常行走,像猫叫综合征一样哭泣。他的母亲也生了一个男孩,他的临床表现与先证者相同,但在3岁时死亡。由于平衡易位携带者生育正常儿童的概率较低,反复流产严重影响患者的身心健康。产前诊断或植入前诊断技术可用于指导此类患者的再妊娠,如早期流产。盲目防止流产。

近年来,对男性不育病因的研究表明,与精子发生相关的基因异常不仅发生在Y染色体上,而且还发生在常染色体和线粒体DNA上。常染色体上可能存在与睾丸发育和功能有关的基因。在某些常染色体易位中,染色体断裂会导致这些基因的缺失或失活,从而导致无精子症和精子减少。郭[8]等。从文献中检索了119种常染色体核型,进行分析,发现生精和睾丸功能异常的患者常染色体结构异常频率最高的染色体是13、14、9、21。参见图22,l,表明精子发生可以由位于多个染色体上的多个基因共同调节。案例4是9号和12号染色体上平衡易位的载体。临床表现为少精子症,证实了第9个常染色体上与精子发生有关的基因的存在。

3.2复杂的染色体重排和先天缺陷

复杂的染色体重排是罕见的染色体结构异常的总称,涉及两个以上的染色体和至少三个切割位点。它的发病率低,但种类繁多。最常见的复杂重排是涉及三个或三个以上染色体的简单易位,其他复杂重排包括插入易位,伴随其他染色体倒置或结构异常的易位。情况2是一个复杂的易位,涉及7号,21号和8号三个染色体,而情况5是3号和6号染色体的易位,并伴有3号和5号染色体的插入。父母双方的父母血液染色体检查均正常。它们的智力低下和异常发育可能是隐藏的非平衡染色体。表面的“平衡”本质上涉及染色体微小片段的缺失或重复,破坏关键基因或引起遗传物质的丢失或重复。切割位点也可能破坏结构基因或调节基因。进一步检测的具体原因,例如通过全基因组拷贝数变异(拷贝数变异,高通量,高分辨率的CNV)进行微阵列比较基因组杂交(Array-CGH)和单核苷酸多态芯片(SNP-array)分析以快速,准确地检测基因组失衡,以预测表型或疾病的严重程度。

3.3染色体异常与产前诊断

大多数产前诊断对象是高危产前筛查,高妊娠妊娠,胎儿超声异常,携带平衡易位携带者的夫妇,遗传史异常的家庭,染色体疾病患儿等。临床指征表明,产前诊断具有胎儿染色体异常率更高。当胎儿染色体异常时,通常有必要追踪来源以检查父母的染色体是否异常,以帮助选择是否继续妊娠或为下一次妊娠提供临床指导。临床诊断的高危胎儿可根据胎龄,胎儿绒毛,羊水或脐带血标本的大小收集,有针对性地进行产前诊断,可有效控制和减少出生缺陷。

案例8是染色体3和18的染色体易位。由于父母外周血染色体正常,胎儿染色体异常是一个新的突变,其羊水中的CMV-DNA为阳性。翁亚光发现,HCMV感染可能引起胚胎染色体着丝粒。畸变不能排除怀孕期间CMV感染引起的胎儿染色体突变。易位过程中,染色体微粒体的缺失或重复存在缺陷,胎儿出生后可能会发生异常的生长发育,智力低下等,父母选择终止妊娠。案例9中7号和11号染色体的染色体易位是从父亲那里继承的,但是5号染色体的短臂末端缺失了,这是一个新的突变,可以导致发育不良,智力低下,像猫一样哭泣等。因此胎儿的父母知道选择终止妊娠。

总之,检测九种新的人类核型对不育,流产,死产,新生儿生长发育和智力低下的患者具有重要的临床意义。进行高危,晚期妊娠,妊娠期间胎儿超声异常的产前筛查,以及为平衡易位,有针对性的产前诊断,有效控制和减少出生缺陷以及改善出生人口质量的几个载体。通过研究染色体异常与临床表型的关系,为阐明遗传疾病的发病机理和遗传诊断奠定了坚实的基础,对促进我国医学遗传学的发展具有深远的意义和研究价值。

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